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La prolifération des cellules eucaryotes repose sur un mécanisme complexe et fortement conservé qui permet l’organisation d’une séquence précise d’événements interdépendants. Paradoxalement, le développement de nos connaissances des mécanismes moléculaires impliqués dans ce processus représente un obstacle à notre compréhension du circuit de base qui est nécessaire et suffisant pour assurer la division d’une cellule. Malgré l’émergence d’une vision de plus en plus intégrée du cycle cellulaire dans l’ensemble des mécanismes physiologiques de la cellule, nos travaux ont révélé la surprenante simplicité du noyau de contrôle de ce système. Ainsi, en utilisant des levures qui opèrent avec des circuits de régulation synthétiques, nous avons pu contourner la complexité inhérente aux réseaux de régulation endogènes pour déterminer les signaux essentiels qui assurent la prolifération cellulaire. Cette approche nous permet aujourd’hui de nous interroger sur la façon dont ce mécanisme, et plus généralement tout circuit de régulation simple, peut évoluer.

The study of cellular signalling pathways and their deregulation in disease states, such as cancer, is a large and extremely complex task. Indeed, these systems involve many parts and processes but are studied piecewise and their literatures and data are consequently fragmented, distributed and sometimes—at least apparently—inconsistent. This makes it extremely difficult to build significant explanatory models with the result that effects in these systems that are brought about by many interacting factors are poorly understood.

In this context, we introduce a graph–based meta-model, attuned to the representation of cellular signalling networks, which aims to ease this massive cognitive burden on the rule-based curation process. This meta-model is a generalization of that used by Kappa and BNGL which allows for the flexible representation of knowledge at various levels of granularity. In particular, it allows us to deal with information which has either too little, or too much, detail with respect to the strict rule-based meta-model. Our approach provides a basis for the gradual aggregation of fragmented biological knowledge extracted from the literature into an instance of the meta-model from which we can define an automated translation into executable Kappa programs.

La biologie synthétique est une science visant à la mise au point de nouvelles fonctions biologiques par des méthodes rationnelles, certaines empruntés aux sciences pour l’ingénieur. Par plusieurs aspects, les fonctions biologiques élémentaires peuvent être modélisés de la même manière que des fonctions électroniques. Ainsi, il semble possible d’adapter certains outils d’aide à la conception, qui existe depuis quelques années dans le domaine de la microélectronique, à des problématiques de conception en biologie de synthèse. Trois volets seront abordés dans la présentation : la synthèse automatisée de fonctions biologiques à l’aide d’un synthétiseur logique, le raffinement de ces résultats de synthèse à l’aide d’un niveau de description intermédiaire basé sur la logique floue et la possibilité d’utiliser des simulateurs électronique pour la biologie en se basant sur une analogie entre les équations différentielles utilisés pour décrire les comportement biologiques à bas niveau et les lois de Kirschhoff utilisé en électronique.

Le système immunitaire est un système complexe, composé de populations lymphocytaires multiples, circulantes, présentant une diversité somatique des récepteurs pour l’antigène, et des taux élevés de division et renouvellement. La dynamique et sélection de ces populations lymphocytaires qui évolue tout au long de la vie, en particulier au cours du vieillissement (Thomas-­‐Vaslin 2012) permettra la réponse immunitaire ou vaccinale (Six 2012) et l’intégrité de l’organisme.

Notre approche d’immunologie intégrative permet d’aborder le système immunitaire sous un aspect global, en intégrant les résultats multiparamétriques et multi-­‐échelles (molécules, cellules, organes, organisme) (Lavelle 2008) obtenus par diverses approches technologiques à haut débit, permettant l’exploration du phénome, répertome, transcriptome par des approches statistiques.

Nous étudions à l’aide de modèles in vivo chez la souris la dynamique et l’homéostasie des populations lymphocytaires T (Thomas-­‐Vaslin &al 2013a) afin de réaliser des modélisations in silico. Nous avons modélisé -­‐ par une approche mathématique ODE -­‐ la différentiation thymique et l’export des cellules naïves chez la souris adulte jeune (Thomas-­‐Vaslin 2008). Nous privilégions une intégration informatique par un langage visuel (Bersini & al 2012, McEwan & al 2011 Thomas-­‐Vaslin & al.2013), de modèles multi-­‐agent ou ODE dynamiques afin d’intégrer les données multi-­‐échelles. Ces approches permettent d’étudier le comportement physiologique ou physiopathologique, tels les effets de perturbations homéostatiques comme le vieillissement, la déplétion transitoire des lymphocytes T sur la dynamique de différenciation et de renouvellement des lymphocytes T.

Using a system biology approach we uncover the different facets of epistasis at the genome level during the adaptation of 115 lineage to high temperature and at the gene level analysing the effect of 10000 mutants in a betalactamase gene.

Il est courant depuis 60 ans d'aborder la biologie avec le langage de l'informatique. Un code génétique universel a été identifié, le génome est assimilé tantôt à un programme, tantôt à des données, les cellules peuvent être déprogrammées ou reprogrammées. Ces métaphores ne sont pas seulement des facilités de langage : elles contribuent à façonner fortement notre vision du vivant cellulaire. Pourtant, ce vocabulaire n'est pas neutre, et à l'heure ou la biologie de synthèse promeut de nouvelles approches pour transformer le vivant, il peut être utile de s'interroger sur ses limites voire ses pièges, et de son incapacité à décrire de manière satisfaisante des pans entiers des dynamiques cellulaire. Ce travail de clarification permettrait de contribuer à une redéfinition utile des rapports nécessaires entre l'informatique et la biologie cellulaire.

We will discuss the general concept of 'executable knowledge', with particular emphasis on its application to the study of signaling pathways in cell biology, and the specific approach of 'rule-based modeling' in Kappa. We will review the novel analyses – notably the use of static analysis and causality of complex systems that this enables, but also consider the difficulties that arise and present some partial solutions to these.

Molecular biological models usually suffer from a large combinatorial explosion. Indeed, proteins form complexes and modify each others, which leads to the formation of a huge number of distinct chemical species (i.e. non-isomorphic connected components of proteins). Thus we cannot generate explicitly the quantitative semantics of these models, and even less compute their properties.

In this talk, we will propose a formal framework to automatically reduce the combinatorial complexity of the differential semantics of rule-based models. Our reduction is based on two abstractions, which are combined thanks to a generic product. The first abstraction tracks the flow of information between the different regions of chemical species, so as to detect and abstract away some useless correlations between the state of sites. The second abstraction detects pairs of sites having the same capabilities of interaction, and abstracts away any distinction between them. The initial semantics and the reduce one are formally related by Abstract Interpretation.

In this presentation we consider a new derivation mode for generalized communicating P systems (GCPS) corresponding to the functioning of population protocols (PP) and based on the sequential derivation mode and a fairness condition. We show that PP can be seen as a particular variant of GCPS. We also consider a particular stochastic evolution satisfying the fairness condition and obtain that it corresponds to the run of a Gillespie's SSA. This permits to further describe the dynamics of GCPS by a system of ODEs.